Sejarah Mengenai Avermectin & Ivermectin

Oleh : Onn Azli Bin Puade

SEJARAH MENGENAI AVERMECTIN DAN IVERMECTIN

Pada tahun 1978, suatu jenis sebatian telah ditemui secara tidak sengaja dan bahan ini dinamakan sebagai Avermectin. Avermectin merupakan satu jenis metabolit yang dihasilkan oleh sejenis bakteria Streptomyces avermitilis yang terletak di Bandar Ito dan Shizuoka di Jepun.

Disebabkan metabolit ini merupakan sejenis bahan yang amat berbahaya kepada haiwan yang tidak mempunyai tulang belakang (invertebrata) seperti cacing, serangga dan parasit, maka, ianya digunakan secara meluas dalam industri agrikultur, khususnya sebagai racun perosak (insecticide) di bawah syarikat farmaseutikal bernama Merck Sharp.

Kajian bersama dengan makmal Dohme Research, sebatian ini secara tidak sengaja mendapati bahawa mana-mana tikus yang merosakkan sesuatu tanaman itu dengan memakan pelbagai bahagian pokok seperti batang pokok, daun, bunga dan hasil pengeluaran pokok seperti buah-buahan dan sayur-sayuran yang tercemar dengan tanah boleh mengurangkan risikonya untuk mendapat jangkitan cacing.

Daripada sinilah sebenarnya nama Avermectin diberi kepada sebatian ini yang merupakan gabungan dua perkataan iaitu A bermaksud tiada atau tanpa dan vermis yang bermaksud cacing. Para penyelidik mula membuat kajian serta penyelidikan yang mendalam untuk menjadikan sebatian ini selamat untuk digunakan dalam badan manusia sebagai satu jenis ubat untuk merawat penyakit yang berkaitan dengan jangkitan cacing, khususnya pada komuniti pesakit yang miskin atau yang banyak memakan sayur-sayuran mentah.

Setelah kajian yang mendalam dilakukan untuk memastikan sebatian ini menjalankan fungsi yang sama di dalam badan manusia yang dikuatkan lagi kesan tersebut di samping memastikan ianya selamat pada dos yang rendah, nama sebatian ini untuk penggunaan perubatan terhadap manusia dan haiwan lain adalah Ivermectin dan telah mendapat pengesahan untuk digunakan secara meluas pada tahun 1981.

Disebabkan sebatian ini mempunyai penggunaan yang meluas, maka, saintis yang membuat penyelidikan terhadap rawatan cacing untuk manusia juga berjaya memenangi anugerah nobel pada tahun 2015 di bawah kelolaan Dr William C Campbell, Satoshi Imura dan juga Youyou Tu.

BAGAIMANA IVERMECTIN BERFUNGSI?

Seperti yang dijelaskan, sebatian ini amat berbahaya kepada haiwan yang berada di bawah kategori tidak bertulang belakang (invertebrates). Cara ubat ini membunuh cacing atau parasit yang berada di dalam badan seseorang pesakit adalah dengan mengakibatkan gangguan dalam saraf cacing tersebut yang menyebabkan ianya gagal bergerak dan akhirnya mati.

Secara asasnya, untuk sesuatu saraf itu berfungsi dalam menjalankan fungsinya sama ada daripada otak seperti pergerakan, kepada otak seperti deria sentuhan atau di bahagian saraf tunjang sahaja seperti refleks yang tidak dapat kita kawal, isyarat yang mengalir pada saraf adalah dalam bentuk elektrik atau impulse.

Penjanaan elektrik ini bergantung kepada perubahan ion-ion yang bercas khususnya ion natrium dan ion kalium. Disebabkan saraf merupakan satu jenis tisu yang amat panjang, maka, kadangkala, terdapat isyarat yang perlu dihantar menggunakan lebih dari satu saraf.

Jika anda lihat di dalam gambar yang disediakan, untuk kita merasai sesuatu pada sesuatu yang disentuh, terdapat 3 kumpulan (bundle) saraf yang diperlukan iaitu first order neuron, second order neurondan juga third order neuron. Untuk saraf tersebut berkomunikasi di antara satu sama lain, satu lagi sebatian yang bernama glutamate diperlukan.

Glutamate berfungsi untuk memastikan ion-ion yang bercas ini untuk keluar dan masuk ke dalam sel menerusi ruang yang dipanggil ionic channel dan untuk pengetahuan anda, walaupun bukan setakat glutamate sahaja yang menjalankan fungsi sebegini, tetapi, saya menerangkannya kerana neurotransmitter bernama glutamate inilah yang relevan dengan sebatian Ivermectin.

Dalam badan cacing atau parasit, kehadiran glutamate ini membolehkan saraf di dalam organisma ini untuk berada dalam fasa pertama untuk rehat (resting membrane potential) sebaik sahaja isyarat elektrik di hantar ke saraf yang seterusnya dan fasa ini dinamakan sebagai depolarization.

Selepas itu, fasa kedua untuk repolarization, berlaku bagi memastikan saraf tersebut bersedia untuk menerima isyarat yang baru dan untuk itu, saraf tersebut memerlukan bantuan ion yang bercas negatif iaitu ion klorida. Untuk ion klorida menjalankan fungsinya, neurotransmitter yang dinamakan glutamate diperlukan untuk memastikan ruangan ionic channel terbuka buat sementara waktu. Ionic channel ini dinamakan sebagai glutamate-gated chloride channel.

Selepas itu, fasa kedua untuk repolarization, berlaku bagi memastikan saraf tersebut bersedia untuk menerima isyarat yang baru dan untuk itu, saraf tersebut memerlukan bantuan ion yang bercas negatif iaitu ion klorida. Untuk ion klorida menjalankan fungsinya, neurotransmitter yang dinamakan glutamate diperlukan untuk memastikan ruangan ionic channel terbuka buat sementara waktu. Ionic channel ini dinamakan sebagai glutamate-gated chloride channel.

Hal ini dinamakan sebagai hyperpolarization dan disebabkan cacing atau parasit mempunyai saraf, maka, kesannya akan mengakibatkan organisma ini tidak boleh bergerak, makan ataupun menerima apa-apa isyarat dari luar. Hal inilah yang mengakibatkan cacing atau parasit itu mati.

BAGAIMANAKAH CORONA VIRUS MENYERANG MANUSIA?

Sila ambil perhatian bahawa mekanisma yang saya kongsikan di sini hanyalah yang bersangkut paut dengan pathogenesis (proposed hypothesis and mechanism) yang berkaitan dengan sebatian Ivermectin sahaja. Justeru, mekanisma-mekanisma yang lain seperti pembentukan darah beku yang bersaiz mikro (microthrombosis) tidak akan dimasukkan di sini.

Seperti yang kita ketahui, virus ini akan memasuki sistem pernafasan manusia dan tujuan utama virus ini adalah untuk membuat replikasi terhadap dirinya bagi memastikan kemandirian spesis serta mengelakkan kepupusan.

Disebabkan virus amat kecil, maka, ianya tidak mampu untuk membiak dengan sendiri, dan itulah sebabnya mengapa virus memerlukan hos. Dalam konteks hos di sini, saya akan menumpukan manusia sebagai hos memandangkan beberapa spesis yang dikategorikan di bawah Corona Virus boleh menjangkiti lembu, unta dan kelawar.

Apabila virus ini masuk ke dalam saluran pernafasan manusia, ia akan menyasarkan sel-sel yang berada sepanjang saluran pernafasan iaitu sel goblet (yang berfungsi sebagai sel yang mengeluarkan mukus bagi memastikan kelembapan udara di dalam paru-paru optimum) dan sel paru-paru yang mempunyai cilia iaitu ciliated cell (cilia berfungsi untuk menapis bendasing di dalam paru-paru).

Cara mereka memasuki sel tersebut adalah menerusi satu jenis reseptor yang berada di bahagian membran sel-sel pernafasan yang dinamakan sebagai ACE2 receptor. Di sinilah satu jenis protein yang dimiliki oleh virus berfungsi. Analogi yang mudah adalah anda bayangkan spike protein ini merupakan kunci dan ACE2 Receptor merupakan mangga. Dengan kombinasi yang betul, virus ini akan masuk ke dalam sel tersebut menerusi ACE2 Receptor.

Setelah virus ini memasuki sel tersebut, satu jenis komponen sel hos iaitu lysosome akan mula menghadamkan dinding virus ini dan setelah proses tersebut berlaku, bahagian dalaman virus ini akan terdedah. Bahagian dalaman ini merupakan RNA (ribonucleic acid) dan fungsi RNA adalah ibarat sejenis kod untuk memberi arahan kepada sel yang dijangkiti.

Pada masa penulisan ini dibuat, 2 jenis kod yang diketahui diberikan daripada RNA ini adalah;

1. Mengarahkan sejenis nuclear transport (Membawa bahan kimia ke arah nukleus) bernama Importin-alpha dan B1 untuk membawa RNA ini kepada ribosom bagi membuat replikasi kod RNA yang sama dengan virus ini. Perlu saya katakan di sini bahawa untuk setiap sel yang dijangkiti, jutaan virus ini berjaya dibina dengan mempergunakan sel milik hos.
2. Membuatkan sel yang dijangkiti itu tidak dapat dikesan oleh sel darah putih dengan cara penghasilan beberapa jenis bahan kimia (chemokines) bagi memastikan respon keradangan setempat (local immunity response) direndahkan untuk membenarkan virus ini benar-benar bersedia untuk menjangkiti sel yang lain. Setelah sel hos ini kehabisan sumber bahan untuk menghasilkan lebih banyak virus, sel-sel yang dijangkiti ini akan mati.

Setelah sel yang dijangkiti itu mati, virus ini akan tersebar dan keluar daripada sel tersebut untuk menjangkiti lebih banyak sel-sel yang lain. Kematian sel pada jumlah yang tinggi akan menyebabkan isi kandungan sel tersebut mula tersebar di dalam saluran darah secara meluas.

Bahan-bahan ini yang terdiri daripada interleukin dan cytokines akan mengakibatkan respon daripada sel-sel darah putih. Setiap sel darah putih yang menerima arahan untuk ke tempat jangkitan itu berlaku dan turut akan menghasilkan bahan tersebut untuk ‘memanggil’ lebih banyak sel darah putih ke tempat tersebut.

Penghasilan bahan-bahan kimia inilah yang mengakibatkan keradangan dan sesetengah daripadanya akan ke bahagian hipotalamus. Bahagian hipotalamus ini mengesan bahan-bahan kimia yang terhasil akan membuatkan pesakit demam.

PERKAITAN IVERMECTIN DALAM KES CORONAVIRUS

Persoalan timbul di sini mengenai perkaitan di antara sebatian Ivermectin dengan jangkitan Corona Virus. Jika kita fikirkan mengenai keberkesanan dan bagaimana ubat ini berfungsi, ianya banyak berkaitan dengan saraf dan disebabkan itulah ianya berkesan kepada mana-mana spesis yang mengakibatkan penyakit dalam badan manusia yang mempunyai sistem saraf yang tersendiri.

Virus tidak mempunyai sistem saraf dan memandangkan virus merupakan hidupan kedua terkecil yang boleh menjangkiti manusia selepas prion, maka, kesan utama Ivermectin tidak relevan di sini, sebaliknya, kesan yang diketahui dan diuji di dalam makmal adalah salah satu kesan sampingan yang ditemui dengan tidak sengaja atau incidental findings.

Terdapat 2 jenis mekanisma yang diberikan menerusi kajian yang dilaksanakan setakat ini iaitu;

Mekanisma 1; PENGGUNAAN MOLECULAR DOCKING MODEL UNTUK MERAMAL SATU JENIS MOLEKUL DENGAN MOLEKUL YANG LAIN.

Untuk pengetahuan anda, docking model adalah penggunaan simulasi komputer dalam membina struktur asas kimia dan meramal kesannya terhadap struktur kimia yang lain. Dalam kes ini, ramalan tersebut mendapati bahawa salah satu komponen di dalam ubat ivermectin boleh menjadikan reseptor ACE2 berubah dan menyebabkan spike protein yang terletak di permukaan virus gagal untuk memasuki sel.

Dalam  kajian bertajuk Ivermectin Docks to the SARS-CoV-2 Spike Receptor-binding Domain Attached to ACE2 membuat kesimpulan bahawa disebabkan ianya masih berada di dalam fasa awal kajian, mereka memerlukan sedikit masa untuk meneruskan penyelidikan bagi melihat keberkesanan ivermectin sebagai rawatan terhadap virus ini.

Mekanisma 2; PENGGUNAAN KOMPONEN DALAM UBAT IVERMECTIN TERHADAP NUCLEAR TRANSPORT IMPORTIN ALPHA DAN BETA1

Dalam kajian bertajuk The Broad Spectrum Antiviral ivermectin targets the host nuclear transport Importin-alpha dan B1 heterodimer, mereka mendapati bahawa Ivermectin mempunyai kesan terhadap kedua-dua nuclear transport ini yang berpotensi untuk menghalang kod milik RNA Corona Virus daripada dibawa ke bahagian ribosom untuk membuat replikasi RNA di dalam sel tersebut.

Malangnya, setakat ini, kajian yang dilaksanakan ini juga masih berada pada fasa awal yang mana kesan yang diperkatakan ini diuji menerusi kajian in-vitro (dalam makmal) sahaja. Disebabkan itu, masih banyak lagi penyelidikan yang perlu dilaksanakan dan kajian terhadap kesan Ivermectin sebagai rawatan sedang giat dijalankan di banyak negara termasuk Malaysia.

Artikel Berkaitan – Sejarah & Pemahaman Asas Wabak Novel Coronavirus 2019

Artikel Berkaitan – Corona Virus : Mengapa Mudah Menjangkit & Bagaimana Varian Virus Ini Terhasil ?

BAGAIMANA VAKSIN BOLEH DAPAT KELULUSAN DENGAN CEPAT TETAPI IVERMECTIN TIDAK?

Terdapat dua sebab mengapa kita tidak boleh membandingkan vaksinasi dan Ivermectin. Yang pertama, wabak Corona Virus merupakan masalah bersifat global dan menyebabkan kematian banyak manusia di seluruh dunia. Justeru, kelulusan daripada  U.S. Food and Drug Administration dibuat di bawah Emergency Use Authorisation atau kelulusan penggunaan atas sebab kecemasan.

Yang kedua adalah sama seperti vaksin untuk penyakit-penyakit yang lain, penggunaannya adalah lebih kepada pencegahan dan bukan rawatan. Ivermectin pula adalah sebagai rawatan. Kebanyakan rawatan tidak akan mempunyai kesan imuniti dalam jangka masa yang panjang.

Vaksin adalah salah satu cara untuk membuatkan sel-sel darah putih kita untuk menghasilkan antibodi yang bakal berfungsi untuk jangka masa yang panjang. Hal ini bermaksud, setelah vaksin diberikan, sekiranya pesakit diserang sekali lagi, keadaannya tidak seburuk daripada mereka tidak mengambil vaksin.

Hal ini dibuktikan menerusi jumlah pekerja kesihatan yang telah menerima vaksin namun didapati positif untuk Corona Virus, tetapi mereka tidak diletakkan di bawah kategori yang teruk seperti yang dilaporkan oleh Tan Sri Dato’ Seri Dr. Noor Hisham dalam hantarannya menerusi suratkhabar The Straits Time.

Analoginya mudah, sekiranya kita pernah terkena jangkitan chicken pox yang disebabkan oleh Varicella-Zoster Virus, terdapat kebarangkalian bahawa kita akan diserang sekali lagi dan mempunyai gejala yang kurang teruknya berbanding kita terkena buat kali pertama, atau kita tidak akan menghadapi apa-apa gejala sekiranya kita diserang sekali lagi.

Kadangkala, kita tidak perasan pun bahawa kita sebenarnya dijangkiti oleh virus ini dan sekiranya ujian dilakukan juga, kita akan didapati positif. Namun, gejala yang kita alami tidak teruk memandangkan antibodi kita terhadap virus ini telah pun terbina dan menunggu untuk menjalankan fungsinya andaikata kita dijangkiti sekali lagi.

Membandingkan vaksin dan rawatan merupakan satu perkara yang tidak betul. Saya beri satu analogi di sini. Sekiranya kita dijangkiti oleh bakteria yang menyebabkan penyakit di dalam saluran pernafasan kita seperti Community Acquired Pneumonia, doktor akan memberikan antibiotik untuk beberapa hari.

Kesan antibiotik terhadap bakteria boleh terbahagi kepada tiga iaitu bactericidal (bakteria akan mati akibat kesan antibiotik ini), bacteriostatic (bakteria akan gagal untuk membahagi akibat antibiotik) atau kedua-duanya sekali. Maka, adakah ianya satu perkara yang pelik andaikata saya menyuruh anda untuk sentiasa makan antibiotik bagi memastikan anda tidak terkena jangkitan Community Acquired Pneumonia? Sudah tentu ianya mengarut, memandangkan kesan antibiotik di dalam darah kita hanya sementara sahaja.

Contohnya adalah satu jenis antibiotik bernama Amoxicilin dan Clavulanic acid yang seringkali merupakan antibiotik yang dipilih untuk pesakit yang mengalami penyakit Community Acquired Pneumonia. Antibiotik ini akan berkesan di dalam darah kita selama 2 hingga 3 jam sahaja.

Maka, adakah kita patut makan antibiotik ini setiap 3 jam?. Bukan itu sahaja, penggunaan antibiotik juga akan melahirkan bakteria-bakteria yang lebih kuat dan menjadi kebal terhadap ubat yang sama. Kesnya lebih kurang sama sahaja dengan Ivermectin.

Saya berharap kita semua boleh benar-benar memahami bagaimana Corona Virus ini menjangkiti manusia kerana daripada situlah, pemahaman yang lebih jitu boleh kita dapati serta mengetahui dengan lebih jelas terhadap konsep pencegahan yang berasaskan vaksinasi serta konsep rawatan berasaskan Ivermectin.

Kesimpulan

Tidak ada perkara yang lebih menyedihkan apabila kita terpaksa menanggung emosi dan tekanan kerana kehilangan orang yang kita sayangi akibat sifat individu-individu yang menyebarkan dakyah mengenai antivaksin serta memanggilnya dadah berbahaya sambil menjual ubat-ubatan Ivermectin dengan harga yang amat tinggi walhal, penjual tersebut langsung tidak mengetahui terma-terma serta tiada pemahaman asas terhadap bagaimana virus ini mengakibatkan penyakit, konsep asas perubatan dan lain-lain.

Sekiranya anda menyokong penggunaan Ivermectin sebagai rawatan, tiada salahnya untuk anda mengambil vaksinasi sebagai langkah dan ikhtiar dalam bentuk pencegahan. Sementara kita masih lagi diberikan peluang untuk mendapatkan vaksin secara percuma, maka, hargailah pemberian tersebut supaya kita tidak  terhantuk baru tergadah.

Rujukan

COVID-19 Vaccines
https://www.fda.gov/emergency-preparedness-and-response/coronavirus-disease-2019-covid-19/covid-19-vaccines

Ivermectin Docks to the SARS-CoV-2 Spike Receptor-binding Domain Attached to ACE2
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32871846/

An in-silico analysis of ivermectin interaction with potential SARS-CoV-2 targets and host nuclear importin α
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7643422/

Cell entry mechanisms of SARS-CoV-2
https://www.pnas.org/content/117/21/11727

Stromectol PI – Merck
Package Insert of Ivermectin

The use of antibodies in the prophylaxis and treatment of infections
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3630915/

When will COVID-19 vaccines be fully approved—and does it matter whether they are?https://www.sciencemag.org/news/2021/07/when-will-covid-19-vaccines-be-fully-approved-and-does-it-matter-if-they-are

Emergency Use Authorization for Vaccines Explained
https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/vaccines/emergency-use-authorization-vaccines-explained

Antiviral Effects of Ivermectin in COVID-19- Clinically Plausible?
https://www.ijidonline.com/article/S1201-9712(21)00535-X/fulltext

40 healthcare workers in Malaysia infected after Covid-19 vaccination reported less severe symptoms
https://www.straitstimes.com/asia/se-asia/healthcare-workers-in-malaysia-infected-after-covid-19-vaccination-reported-less-severe

Isolation, Characterization and Selection of Avermectin-Producing Streptomyces avermitilis Strains From Soil Samples
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4217667/#:~:text=Streptomyces%20avermitilis%2C%20belonging%20to%20Actinomycetes,for%20medically%20important%20avermectin%20production.

Kredit Foto : Forbes