Vesikel Luar Sel – Aplikasi dalam Kanser

Oleh: Dr. Nadiah Abu, Ahli YSN-ASM
Institut Perubatan Molekul UKM (UMBI), Universiti Kebangsaan Malaysia

Vesikel luar sel (Extracellular vesicles) merupakan entiti yang bersaiz antara 30-400 nm (Rajah 1) yang dirembeskan oleh sel-sel (semua jenis sel, seperti sel kanser, sel imun dan sel stem) ke dalam cecair badan seperti darah, urin, dan air liur. Pada awalnya, vesikel luar sel ini dianggap sebagai sisa lebihan dari sel yang tidak mempunyai apa-apa fungsi spesifik dan kemudiannya akan dibuang [1].

Namun, sejak sedekad yang lalu, fungsi vesikel luar sel sebagai pengantara dan pengutus maklumat antara sel-sel telah ditemui. Rentetan daripada penemuan itu, penyelidikan mengenai fungsi vesikel luar sel sebagai biopenanda penyakit serta fungsi vesikel luar sel dalam komunikasi sel telah mendapat perhatian yang menggalakkan. Terdapat beberapa jenis vesikel luar sel yang telah dilaporkan, seperti eksosom, jasad apoptotik dan mikrovesikel [2]. Populasi vesikel luar sel adalah amat berbeza, dan populasi ini bergantung kepada mekanisma pembentukan vesikel. Sebagai contoh, eksosom dibentuk daripada “multivesicular bodies” yang terhasil daripada endosom sel. Di dalam penyelidikan kanser, vesikel luar sel memainkan peranan yang penting dalam beberapa proses. Ini termasuk, proses pembentukan kanser, perebakan kanser, rintangan terhadap terapi dan persekitaran mikro tumor [2].

Di sini, penulis akan memberi ulasan dan penjelasan terhadap beberapa fungsi vesikel luar sel termasuk eksosom dan mikrovesikel di dalam bidang penyelidikan kanser seperti di bawah;

Vesikel Luar Sel sebagai Biopenanda Kanser

Terdapat beberapa molekul yang dipakejkan di dalam vesikel luar sel seperti DNA, RNA, protein dan lipid. Molekul ini dapat memberi gambaran mengenai sel yang merembeskannya (Rajah 2). Beberapa penyelidikan telah menunjukkan bahawa terdapat beberapa molekul protein yang diekspreskan secara tinggi di dalam vesikel luar sel pesakit kanser, berbanding dengan manusia yang sihat. Sebagai contoh, untuk penyakit kanser payudara, sekumpulan penyelidik dari Korea Selatan, telah menemui protein Del-1 pada vesikel luar sel (eksosom) yang diekstrak dari darah pesakit [3]. Protein ini mampu membezakan pesakit kanser payudara berdasarkan tahap awal dan tahap lewat dengan hanya menggunakan sampel darah [3]. Ini merupakan penemuan yang penting dan menarik serta dapat membantu pengesanan awal kanser payudara.

Selain daripada protein, molekul lain seperti mikroRNA dan RNA bulatan juga telah dilaporkan mempunyai kadar pengekspresan yang berbeza di dalam pesakit kanser. Sekumpulan penyelidik dari Harbin, China telah menemui satu panel mikroRNA vesikel luar sel (eksosom) yang boleh mengesan kanser perut di tahap awal. MikroRNA merupakan satu populasi RNA kecil yang mempunyai kepanjangan dari 18-25 nukelotida [4]. Mereka telah menggunakan gabungan empat mikroRNA dari eksosom yang mampu mendiagnos pesakit kanser perut di tahap awal, iaitu tahap ekspresi miR-92b-30, miR-146b-5p, miR-9-5p dan let-7g-5p yang tinggi di dalam eksosom daripada serum [5]. Kanser perut merupakan salah satu kanser yang sering kali dikesan di tahap lewat, dan jika ini berlaku, kebanyakan pesakit mempunyai kadar kemandirian yang rendah. Di Malaysia, tahap kadar kemandirian pesakit kanser perut adalah sekitar 40-50% [6]. Oleh itu, pengesanan kanser ini di tahap awal amat penting.

Vesikel Luar Sel dan Rintangan terhadap Terapi Kanser

Fungsi vesikel luar sel adalah amat luas, selain daripada menjadi biopenanda kanser, vesikel luar sel juga mampu memberi input dari segi rintangan terhadap terapi kanser. Terdapat beberapa penemuan yang telah menunjukkan bahawa vesikel luar sel mampu membezakan pesakit yang memberikan respon baik terhadap terapi kanser dengan pesakit yang tidak memberikan respon baik. Hasil penyelidikan dari kumpulan Wang et al., telah menemui protein vesikel luar sel, TRPC5 yang boleh memberi maklumat mengenai kanser payudara yang tidak sensitif kepada kimoterapi [7]. Mereka telah menunjukkan bahawa ekspresi protein ini tinggi di dalam pesakit kanser payudara yang tidak sensitif terhadap kimoterapi berbanding pesakit yang bermanfaat kepada kimoterapi [7].

Di samping itu, beberapa penyelidikan telah menunujukkan bahawa sel yang tidak memberi tindakbalas terhadap kimoterapi mampu memindahkan ciri ini kepada sel lain melalui vesikel luar sel. Sebagai contoh, di dalam kanser pankreas, sel yang tidak sensitif terhadap kimoterapi merembeskan protein EphA2 di dalam kargo vesikel luar sel [8]. Vesikel ini kemudiannya mampu memindahkan ekspresi protein ini dari sel yang tidak sensitif terhadap kemoterapi kepada sel yang sensitif, dan seterusnya mengurangkan respon sel penerima kepada terapi ubat gemcitabine [8].

Penyelidikan Vesikel Luar Sel di Malaysia

Penerbitan artikel saintifik mengenai vesikel luar sel di Malaysia agak terhad. Antara penyelidikan yang dihasilkan oleh saintis Malaysia, adalah penyelidikan di bawah seliaan Dr. Lee Wai Leng dari Monash University, Malaysia. Kumpulan beliau telah memprofilkan protein di dalam vesikel luar sel daripada kanser mulut yang tidak sensitif terhadap kimoterapi, cisplatin [9]. Selain itu, penyelidikan di bawah seliaan penulis (Dr. Nadiah Abu) dari Universiti Kebangsaan Malaysia juga telah diterbitkan di jurnal berimpak tinggi. Pelajar di bawah seliaan penulis telah menerbitkan beberapa artikel berkaitan dengan vesikel luar sel. Sebagai contoh, kumpulan kami telah memprofilkan RNA bulatan di dalam vesikel luar sel daripada kanser kolorektal yang tidak sensitif terhadap terapi FOLFOX [10]. Selain itu, kami juga sedang menjalankan penyelidikan tentang impak vesikel luar sel terhadap sistem imun pesakit kanser[11,12].

Bidang penyelidikan vesikel luar sel di Malaysia masih lagi di peringkat awal. Terdapat pelbagai bidang penyelidikan lain yang berkait rapat dengan penyelidikan vesikel luar sel seperti bidang kejuruteraan mikro, farmakologi, sel stem dan nanoelektronik.

Oleh itu, penulis dan beberapa penyelidik di Malaysia telah menubuhkan satu inisiatif “Malaysian Initiative on Extracellular Vesicles Research” (MySEV), di mana kami ingin mengumpulkan penyelidik yang sedang atau berminat menjalankan penyelidikan di dalam bidang vesikel luar sel di bawah satu bumbung. Sebarang maklumat mengenai inisiatif ini boleh diajukan kepada penulis melalui email: nadiah.abu@ppukm.ukm.edu.my.

Senarai rujukan:

1. Pan, B.T.; Teng, K.; Wu, C.; Adam, M.; Johnstone, R.M. Electron microscopic evidence for externalization of the transferrin receptor in vesicular form in sheep reticulocytes. J Cell Biol 1985, 101, 942-948.
2. Hon, K.W.; Abu, N.; Ab Mutalib, N.S.; Jamal, R. Exosomes as potential biomarkers and targeted therapy in colorectal cancer: A mini-review. Front Pharmacol 2017, 8, 583.
3. Lee, S.J.; Lee, J.; Jung, J.H.; Park, H.Y.; Lee, C.-H.; Moon, P.-G.; Baek, M.-C.; Jeong, J.-H.; Park, J.-y.; Chae, Y.S. Exosomal del-1 as a potent diagnostic marker for breast cancer: A prospective cohort study. Journal of Clinical Oncology 2017, 35, 11548-11548.
4. Yusof, A.M.; Mutalib, N.-S.A. Mikrorna – molekul versatil dalam kanser tiroid. Progress In Microbes & Molecular Biology 2019, 2.
5. Tang, S.; Cheng, J.; Yao, Y.; Lou, C.; Wang, L.; Huang, X.; Zhang, Y. Combination of four serum exosomal mirnas as novel diagnostic biomarkers for early-stage gastric cancer. Front. Genet. 2020, 11.
6. Lim, K.G.; Palayan, K. A review of gastric cancer research in malaysia. Asian Pac J Cancer Prev 2019, 20, 5-11.
7. Wang, T.; Ning, K.; Lu, T.-x.; Sun, X.; Jin, L.; Qi, X.; Jin, J.; Hua, D. Increasing circulating exosomes-carrying trpc5 predicts chemoresistance in metastatic breast cancer patients. Cancer Science 2017, 108, 448-454.
8. Fan, J.; Wei, Q.; Koay, E.J.; Liu, Y.; Ning, B.; Bernard, P.W.; Zhang, N.; Han, H.; Katz, M.H.; Zhao, Z., et al. Chemoresistance transmission via exosome-mediated epha2 transfer in pancreatic cancer. Theranostics 2018, 8, 5986-5994.
9. Khoo, X.-H.; Paterson, I.C.; Goh, B.-H.; Lee, W.-L. Cisplatin-resistance in oral squamous cell carcinoma: Regulation by tumor cell-derived extracellular vesicles. Cancers (Basel) 2019, 11.
10. Hon, K.W.; Ab-Mutalib, N.S.; Abdullah, N.M.A.; Jamal, R.; Abu, N. Extracellular vesicle-derived circular rnas confers chemoresistance in colorectal cancer. Scientific Reports 2019, 9, 1-13.
11. Ab Razak, N.S.; Ab Mutalib, N.S.; Mohtar, M.A.; Abu, N. Impact of chemotherapy on extracellular vesicles: Understanding the chemo-evs. Front Oncol 2019, 9.
12. Othman, N.; Jamal, R.; Abu, N. Cancer-derived exosomes as effectors of key inflammation-related players. Front Immunol 2019, 10.