Celastrol: Sebatian Semula Jadi yang Membuka Laluan Baharu dalam Penyelidikan Obesiti

Oleh: Dr. Mohamad Hafizi Abu Bakar
Pensyarah Kanan,
Bahagian Teknologi Kejuruteraan Bioproses, Pusat Pengajian Teknologi Industri,
Universiti Sains Malaysia

Di Malaysia, obesiti bukan lagi isu kesihatan terpencil. Tinjauan Kebangsaan Kesihatan dan Morbiditi 2023 menunjukkan bahawa 54.4% orang dewasa di Malaysia mengalami berat badan berlebihan atau obesiti  [1]. Angka ini memberi isyarat bahawa pendekatan pencegahan dan rawatan obesiti perlu dilihat secara lebih menyeluruh, bukan hanya melalui pengurangan berat badan, tetapi juga melalui pemulihan fungsi metabolik pada peringkat sel dan tisu.

Obesiti sering dianggap sebagai masalah berat badan semata-mata. Apakah sebenarnya yang berlaku di dalam tubuh apabila lebihan lemak mula mengganggu fungsi sel dan organ? Dari sudut biologi, obesiti ialah gangguan metabolik yang kompleks dan melibatkan pelbagai sistem, sel dan tisu dalam tubuh manusia. Ia berkait rapat dengan keradangan kronik tahap rendah, rintangan insulin, tekanan oksidatif, gangguan fungsi mitokondria serta gangguan komunikasi antara sel dan tisu periferal, termasuk tisu adipos, otot, hati, salur darah dan jantung [2,3]. Keadaan ini menjelaskan mengapa obesiti sering dikaitkan dengan diabetes jenis 2, aterosklerosis, penyakit kardiovaskular dan penyakit hati steatotik berkaitan disfungsi metabolik (MASLD), yang sebelum ini dikenali sebagai penyakit hati berlemak bukan alkohol (NAFLD).

Dalam keadaan normal, tisu adipos bukan sekadar tempat penyimpanan tenaga, malah bertindak sebagai organ endokrin aktif yang menghasilkan pelbagai hormon dan molekul isyarat. Namun, apabila sel adipos (adiposit) membesar secara berlebihan, keseimbangan persekitaran tisu ini boleh terganggu dan mendorong keadaan proradang. Sel adipos yang membesar menggalakkan pengumpulan sel imun seperti makrofaj berfenotip proradang, yang secara ringkas sering dirujuk sebagai M1. Makrofaj ini menghasilkan sitokin proradang seperti TNF-α, IL-6 dan IL-1β [2,4]. Penghasilan berlebihan sitokin ini boleh mengganggu isyarat insulin melalui laluan isyarat yang melibatkan IRS, PI3K dan Akt, seterusnya menyebabkan tisu otot rangka, hati dan adipos menjadi kurang responsif terhadap insulin, sekali gus membawa kepada rintangan insulin [5,6].

Rintangan insulin ialah satu keadaan disfungsi metabolik yang berlaku apabila sel sasaran dalam otot rangka, hati dan tisu adipos menjadi kurang responsif terhadap isyarat insulin. Pada peringkat awal, pankreas masih mampu menghasilkan insulin, malah meningkatkan pengeluaran insulin sebagai usaha mengimbangi kelemahan tindak balas sel. Namun, apabila isyarat insulin terganggu, pengambilan glukosa oleh sel otot rangka melalui pengangkut GLUT4 menjadi kurang cekap, manakala sel hati terus menghasilkan glukosa secara berlebihan [4]. Akibatnya, paras glukosa darah semakin sukar dikawal. Jika keadaan ini berterusan, sel beta pankreas akhirnya gagal menampung keperluan insulin yang tinggi, lalu meningkatkan risiko menghidap diabetes jenis 2. Oleh itu, penyelidikan moden tidak lagi melihat obesiti hanya sebagai isu pengumpulan lemak, tetapi sebagai masalah keradangan sistemik dan disfungsi metabolik yang perlu difahami pada peringkat sel dan molekul [3].

Salah satu sebatian semula jadi yang semakin mendapat perhatian dalam bidang etnofarmakologi dan penyelidikan bioperubatan ialah celastrol. Celastrol ialah salah satu komponen bioaktif utama yang berasal daripada tumbuhan Tripterygium wilfordii, yang telah lama digunakan dalam perubatan tradisional Cina untuk merawat penyakit keradangan dan autoimun [2,6–10]. Kajian praklinikal menunjukkan bahawa celastrol mempengaruhi beberapa mekanisme biologi yang berpotensi terapeutik dalam penyakit metabolik. Pertama, celastrol boleh mengurangkan tindak balas keradangan dengan menghalang pengaktifan laluan isyarat NF-κB, iaitu salah satu “suis utama” yang mengaktifkan gen proradang [2,5]. Apabila laluan ini dikawal, penghasilan berlebihan beberapa sitokin proradang seperti TNF-α, IL-6 dan IL-1β dapat dikurangkan. Selain NF-κB, celastrol turut mempengaruhi beberapa rangkaian isyarat yang mengawal keradangan, tekanan oksidatif dan metabolisme tenaga, termasuk TLR4, JNK, PI3K/Akt dan NLRP3 [7,11,12]. Oleh sebab itu, celastrol menarik perhatian sebagai molekul berbilang sasaran dalam penyelidikan penyakit metabolik.

Selain itu, celastrol boleh mengaktifkan laluan AMPK. AMPK boleh diibaratkan sebagai pengurus tenaga sel. Apabila bekalan tenaga berkurang, pengaktifan AMPK membantu sel beralih daripada keadaan menyimpan tenaga kepada penggunaan tenaga yang lebih cekap, termasuk meningkatkan pembakaran asid lemak dan menyokong fungsi mitokondria [4]. Dalam model obesiti akibat diet tinggi lemak, celastrol dilaporkan mengurangkan keradangan tisu adipos dan memperbaiki fungsi mitokondria sel otot rangka melalui pengaktifan laluan AMPK/SIRT1 [13]. Ini penting kerana mitokondria yang sihat membantu sel menggunakan nutrien utama seperti glukosa dan asid lemak dengan lebih cekap.

Celastrol turut dikaitkan dengan peningkatan kepekaan terhadap insulin dalam tisu periferal. Dalam sel otot rangka, pengambilan glukosa bergantung kepada GLUT4, iaitu pengangkut glukosa yang membenarkan glukosa memasuki sel. Dalam keadaan rintangan insulin, pergerakan GLUT4 ke permukaan sel menjadi kurang berkesan, menyebabkan kemasukan glukosa ke dalam sel otot turut berkurang. Kajian terdahulu menunjukkan bahawa celastrol boleh meningkatkan isyarat insulin melalui laluan IRS1, Akt, AS160 dan AMPK, serta menyokong peningkatan pengambilan glukosa oleh sel otot [2,9,13]. Secara mudah, celastrol berpotensi membantu membuka semula “pintu masuk” glukosa ke dalam sel. Selain obesiti dan diabetes, celastrol juga menunjukkan potensi dalam penyakit metabolik lain [12]. Dalam konteks aterosklerosis, celastrol dikaji kerana keupayaannya mengurangkan keradangan dinding salur darah, tekanan oksidatif dan pembentukan sel busa yang menyumbang kepada plak aterosklerotik [2]. Dalam MASLD pula, celastrol dilaporkan memberikan kesan perlindungan dengan mengurangkan keradangan hati dan memodulasi metabolisme lipid melalui laluan seperti AMPK-SIRT3, TLR4 dan PPAR, yang berkait rapat dengan pengumpulan lemak dan kerosakan hati [2,8].

Walau bagaimanapun, celastrol masih belum diluluskan untuk digunakan sebagai rawatan klinikal bagi obesiti dan penyakit metabolik lain. Oleh itu, dapatan kajian di atas tidak bermaksud bahawa celastrol atau ekstrak Tripterygium wilfordii sesuai digunakan sendiri sebagai rawatan atau suplemen bagi menurunkan berat badan. Penyelidikan terkini masih berada pada tahap praklinikal dan translasi awal. Antara cabaran utama ialah keterlarutan dalam air yang rendah, bioketersediaan yang terhad serta potensi ketoksikan sekiranya dos atau penghantarannya tidak dikawal dengan baik [2,11]. Ini bermaksud molekul yang berkesan di makmal belum tentu terus sesuai digunakan sebagai ubat tanpa strategi formulasi yang selamat. Oleh itu, penyelidikan terkini semakin memberi tumpuan kepada sistem penghantaran molekul yang lebih baik, termasuk penggunaan nanoteknologi. Pendekatan ini berpotensi meningkatkan keterlarutan, kestabilan dan penghantaran celastrol secara lebih terkawal. Jika sistem ini ditambah baik dengan pendekatan penghantaran bersasar seperti peptida tertentu, celastrol berpotensi dihantar dengan lebih tepat kepada sel atau tisu sasaran yang mengalami keradangan metabolik. Pendekatan penghantaran bersasar seperti ini penting untuk meningkatkan keberkesanan dan mengurangkan risiko kesan tidak diingini [2,11].

Penyakit metabolik tidak melibatkan satu organ sahaja. Obesiti boleh mengganggu tisu adipos, otot, hati, salur darah dan jantung secara serentak. Oleh itu, pembangunan terapi masa hadapan perlu mengambil kira komunikasi antara organ dan menyasarkan mekanisme biologi yang mendasari penyakit, bukan sekadar menurunkan berat badan [3]. Dalam konteks ini, kajian terhadap celastrol menawarkan pendekatan yang menarik untuk memahami obesiti dan penyakit metabolik yang berkaitan kerana kesannya melibatkan beberapa proses yang saling berhubung, termasuk keradangan, metabolisme tenaga, fungsi mitokondria dan kepekaan terhadap insulin [2].

Celastrol bukanlah “ubat ajaib” untuk obesiti dan penyakit metabolik, tetapi molekul ini membuka ruang penting untuk memahami bagaimana keradangan, rintangan insulin dan disfungsi mitokondria boleh disasarkan melalui pendekatan terapeutik yang lebih khusus dan berasaskan mekanisme. Dengan gabungan biologi molekul, metabolomik, farmakologi dan nanoteknologi, penyelidikan celastrol berpotensi menyumbang kepada pembangunan strategi terapeutik masa hadapan yang lebih selamat, berkesan dan berasaskan bukti saintifik.

Senarai rujukan:

[1]       H. Mat Rifin, M.F. Mohd Yusoff, H.A. Abd Hamid, Conducting the National Health and Morbidity Survey 2023 in Malaysia with focus on methodology and main findings on non-communicable diseases, Sci. Rep. 15 (2025). https://doi.org/10.1038/s41598-025-08311-9.

[2]       X. Wang, M.H. Abu Bakar, S. Liqun, M.A. Kassim, K.A. Shariff, T. Karunakaran, Targeting metabolic diseases with celastrol: A comprehensive review of anti-inflammatory mechanisms and therapeutic potential, J. Ethnopharmacol. 344 (2025) 119560. https://doi.org/10.1016/J.JEP.2025.119560.

[3]       M.H. Abu Bakar, M.R. Sarmidi, K.-K. Cheng, A. Ali Khan, C.L. Suan, H. Zaman Huri, H. Yaakob, Metabolomics – the complementary field in systems biology: a review on obesity and type 2 diabetes, Mol. Biosyst. 11 (2015). https://doi.org/10.1039/c5mb00158g.

[4]       M. Hafizi Abu Bakar, C. Kian Kai, W.N. Wan Hassan, M.R. Sarmidi, H. Yaakob, H. Zaman Huri, Mitochondrial dysfunction as a central event for mechanisms underlying insulin resistance: The roles of long chain fatty acids, Diabetes. Metab. Res. Rev. 31 (2015). https://doi.org/10.1002/dmrr.2601.

[5]       M.H.A. Bakar, M.R. Sarmidi, C.K. Kai, H.Z. Huri, H. Yaakob, Amelioration of Mitochondrial Dysfunction-Induced Insulin Resistance in Differentiated 3T3-L1 Adipocytes via Inhibition of NF-κB Pathways, Int. J. Mol. Sci. 15 (2014). https://doi.org/10.3390/ijms151222227.

[6]       M.H. Abu Bakar, N.S. Nor Shahril, M.S.F. Mohamad Khalid, S. Mohammad, K.A. Shariff, T. Karunakaran, R. Mohd Salleh, M.N. Mohamad Rosdi, Celastrol alleviates high-fat diet-induced obesity via enhanced muscle glucose utilization and mitochondrial oxidative metabolism-mediated upregulation of pyruvate dehydrogenase complex, Toxicol. Appl. Pharmacol. 449 (2022). https://doi.org/10.1016/j.taap.2022.116099.

[7]       M.H. Abu Bakar, M.S.F. Mohamad Khalid, N.S. Nor Shahril, K.A. Shariff, T. Karunakaran, Celastrol attenuates high-fructose diet-induced inflammation and insulin resistance via inhibition of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 activity in rat adipose tissues, BioFactors 48 (2022). https://doi.org/10.1002/biof.1793.

[8]       M.H. Abu Bakar, M.R. Sarmidi, J.S. Tan, M.N. Mohamad Rosdi, Celastrol attenuates mitochondrial dysfunction and inflammation in palmitate-mediated insulin resistance in C3A hepatocytes, Eur. J. Pharmacol. 799 (2017). https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2017.01.043.

[9]       M.H. Abu Bakar, J.S. Tan, Improvement of mitochondrial function by celastrol in palmitate-treated C2C12 myotubes via activation of PI3K-Akt signaling pathway, Biomedicine and Pharmacotherapy 93 (2017). https://doi.org/10.1016/j.biopha.2017.07.021.

[10]     X. Wang, Celastrol protects against diabetic nephropathy by modulating immune-related pathways: a bioinformatics and experimental validation, Am. J. Transl. Res. 17 (2025). https://doi.org/10.62347/cbip6642.

[11]     X. Wang, M.H. Abu Bakar, M.A. Kassim, K.A. Shariff, M.N. Mohamad Rosdi, Renoprotective mechanisms of celastrol in high glucose-mediated HK-2 cell injury through inhibition of the PI3K/Akt/NF-κB signalling pathway, Biochem. Biophys. Rep. 41 (2025). https://doi.org/10.1016/j.bbrep.2025.101928.

[12]     X. Wang, M.H. Abu Bakar, M.A. Kassim, K.A. Shariff, J. Wang, M. Xu, Exploring the interplay between adipokine-mediated celastrol target genes and T cells in diabetic nephropathy: a mendelian randomization-based causal inference, Diabetology and Metabolic Syndrome 17 (2025). https://doi.org/10.1186/s13098-025-01665-0.

[13]     M.H. Abu Bakar, K.A. Shariff, J.S. Tan, L.K. Lee, Celastrol attenuates inflammatory responses in adipose tissues and improves skeletal muscle mitochondrial functions in high fat diet-induced obese rats via upregulation of AMPK/SIRT1 signaling pathways, Eur. J. Pharmacol. 883 (2020). https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2020.173371.

Biodata Penulis
Dr. Mohamad Hafizi Abu Bakar ialah Pensyarah Kanan di Bahagian Teknologi Kejuruteraan Bioproses, Pusat Pengajian Teknologi Industri, Universiti Sains Malaysia (USM), serta Ahli Majlis USM-IPHARM. Beliau memperoleh Ijazah Sarjana Muda Sains Bioperubatan dari Universiti Islam Antarabangsa Malaysia (UIAM) dan Ijazah Doktor Falsafah (PhD) dalam Kejuruteraan Bioproses dari Universiti Teknologi Malaysia (UTM). Kepakaran beliau merangkumi teknologi kultur sel, metabolomik, biopemprosesan daging kultur, bioteknologi perubatan, serta kajian terapeutik produk semula jadi terhadap penyakit metabolik. Fokus utama penyelidikan terapeutik beliau ialah penerokaan mekanisme tindakan celastrol terhadap obesiti, rintangan insulin, diabetes jenis 2, disfungsi mitokondria dan keradangan metabolik. Beliau juga merupakan Ketua Penyelidik bagi pelbagai geran penyelidikan di peringkat universiti, kebangsaan, industri dan antarabangsa, termasuk geran The World Academy of Sciences (TWAS) 2018 dan International Centre for Genetic Engineering and Biotechnology Collaborative Research Programme (ICGEB-CRP) 2025. Sumbangan beliau menghubungkan teknologi kultur sel, farmakologi, nanoterapi dan biopemprosesan translasi bagi pembangunan strategi terapeutik baharu dalam bidang penyakit metabolik dan kardiometabolik.