Opioid dan Ketum: Bolehkah Ketum Mengurangkan Sindrom Penarikan?

Penulis: Arfa Atiqah Zulkeflee¹ & Dr. Juzaili Azizi²
¹Arfa Atiqah Zulkeflee: Pelajar Doktor Falsafah, Pusat Penyelidikan Dadah dan Ubat-ubatan, Universiti Sains Malaysia
²Pensyarah Kanan, Pusat Penyelidikan Dadah dan Ubat-ubatan, Universiti Sains Malaysia

Penggunaan opioid secara berulang boleh menyebabkan sindrom penarikan apabila penggunaannya dikurangkan atau dihentikan. Di Malaysia, sebahagian pengguna heroin melaporkan mengambil ketum untuk menangani gejala penarikan akibat heroin atau mengurangkan penggunaan heroin. Pengguna ketum secara tetap juga boleh mengalami sindrom penarikan apabila berhenti mengambilnya. Artikel ini membincangkan sindrom penarikan opioid secara umum, menggunakan morfin sebagai contoh, serta meneliti laporan penggunaan ketum dan dapatan kajian berkaitan.

Apakah itu Opioid?

Opioid ialah kumpulan bahan yang bertindak pada reseptor opioid dalam sistem saraf. Morfin, misalnya, digunakan untuk melegakan kesakitan. Penggunaan berulang boleh menyebabkan tolerans ubat dan kebergantungan fizikal. Tolerans ubat bermaksud seseorang memerlukan dos yang lebih tinggi untuk memperoleh kesan yang sama.

Sebagai konteks penggunaan bahan di Malaysia, Agensi Antidadah Kebangsaan (AADK) merekodkan 39,895 individu dalam kategori opiat pada 2024. Kategori ini merangkumi candu, heroin, morfin dan kodeina. Kategori opiat merupakan kategori kedua terbesar selepas stimulan jenis amfetamina, yang mencatat 139,909 individu (Agensi Antidadah Kebangsaan, 2024, Jadual 1.8, hlm. 25).

Ribut di dalam Otak, Bagaimana Sindrom Penarikan Berlaku?

Morfin, heroin dan banyak opioid lain bertindak pada reseptor mu-opioid (MOR), sejenis protein pada permukaan sel yang terlibat dalam pengawalan kesakitan, ganjaran dan pernafasan. Penggunaan opioid secara berulang menyebabkan otak dan tubuh menyesuaikan tindak balasnya. Apabila penggunaan dihentikan, perubahan ini boleh menyumbang kepada gejala penarikan seperti keresahan, sukar tidur, sakit badan dan gangguan perut.

Penghentian opioid, turut mengubah sistem otak yang mengawal ganjaran, emosi dan tekanan. Perubahan ini boleh mencetuskan perasaan negatif, lalu mendorong sesetengah individu menggunakan opioid semula untuk mendapatkan kelegaan (Monroe & Radke, 2023).

Selain mempengaruhi sistem ganjaran, penghentian opioid turut dikaji dari segi kesannya terhadap kebolehtelapan rintangan darah-otak (blood-brain barrier, BBB), sempadan selektif pada salur darah otak yang mengawal pertukaran bahan antara darah dan tisu otak (Abbott et al., 2010). Bukti tentang kesan ini kebanyakannya datang daripada kajian haiwan yang menggunakan morfin. Penyelidik menilai kebolehtelapan dengan mengukur pewarna pengesan seperti Evans blue, yang keluar daripada salur darah dan terkumpul dalam tisu otak.

Secara keseluruhan, kajian haiwan yang mengukur Evans blue menunjukkan peningkatan kebolehtelapan BBB di beberapa kawasan otak selepas morfin dihentikan. Corak peningkatan berbeza mengikut jantina dan protokol pemberian morfin (Sharma & Ali, 2006; Kohro et al., 2025).

Dapatan haiwan dengan morfin ini menyediakan asas untuk penyelidikan seterusnya, termasuk menguji sama ada penghentian mitraginina turut mempengaruhi kebolehtelapan BBB dan menilai kemungkinan kaitannya dengan fungsi kognitif seperti tumpuan dan ingatan.

Ketum sebagai Alternatif kepada Opioid?

Ketum (Mitragyna speciosa Korth.), ialah tumbuhan yang telah lama digunakan di Asia Tenggara, termasuk Malaysia dan Thailand (Adkins et al., 2011). Di Kedah, satu kajian mendapati pengguna tetap mengambil daun ketum dalam pelbagai bentuk, termasuk rebusan, kunyahan, serbuk dan ulam. Peserta kajian melaporkan bahawa ketum membantu meningkatkan prestasi kerja dan membolehkan mereka bekerja dalam cuaca panas (Singh et al., 2025). Di selatan Thailand, pengamal perubatan tradisional pula menggunakan daun ketum untuk tujuan seperti melegakan kesakitan serta merawat batuk dan cirit-birit (Nakaphan et al., 2016).

Ketum menghasilkan lebih daripada 40 alkaloid yang mempunyai struktur berkaitan. Alkaloid ialah sebatian kimia tumbuhan yang aktif secara biologi. Mitraginina ialah salah satu alkaloid utama ketum dan, bersama 7-hidroksimitraginina, antara yang paling banyak dikaji. Kandungan alkaloid juga boleh berbeza antara sampel dan produk ketum (Todd et al., 2020).

Morfin dan Mitraginina: Dua bahan, Sasaran yang sama, Mekanisme yang berbeza

Morfin mengaktifkan reseptor mu-opioid (MOR) sebagai agonis penuh. Mitraginina juga mengaktifkan MOR, tetapi dalam ujian sel tindak balas maksimumnya lebih rendah daripada agonis penuh yang digunakan sebagai pembanding. Oleh itu, mitraginina dikategorikan sebagai agonis separa (Kruegel et al., 2016).

Agonisme separa bermaksud mitraginina mengaktifkan reseptor dengan tindak balas yang lebih terhad berbanding agonis penuh. Secara teori, ciri ini boleh membantu mengekalkan sebahagian kesan opioid sambil mengehadkan sesetengah kesan yang bergantung pada pengaktifan MOR. Ujian sel berasingan turut menunjukkan pengaktifan laluan protein G tanpa pengumpulan beta-arrestin yang dapat dikesan. Gabungan ciri ini memberi asas untuk mengkaji sama ada mitraginina boleh memberikan kelegaan dengan kesan sampingan yang lebih rendah berbanding morfin (Kruegel et al., 2016).

Rajah 1 menunjukkan morfin sebagai contoh opioid, tindakan mitraginina pada reseptor, rintangan darah otak dan sindrom penarikan.

Ketum sebagai Pengganti Opioid? Laporan Penggunaan dan Cabarannya

Selain kajian makmal tentang tindakan mitraginina pada reseptor, kajian lapangan di Malaysia turut merekodkan penggunaan ketum dalam kalangan sebahagian pengguna heroin. Satu kajian rentas lintang yang dijalankan di lima pusat pemulihan melibatkan 332 peserta yang diwajibkan mengikuti program pemulihan. Kesemua peserta mempunyai sejarah penggunaan heroin dan metamfetamina dalam tempoh 12 bulan sebelum kajian, serta penggunaan ketum dalam tempoh 12 bulan sebelum ditempatkan di pusat pemulihan. Daripada jumlah tersebut, 256 orang (77%) melaporkan menggunakan ketum untuk menangani gejala penarikan heroin, manakala 193 orang (58%) menggunakannya untuk mengurangkan penggunaan heroin dan 196 orang (59%) sebagai pengganti heroin (Singh et al., 2022).

Dalam kajian lapangan terdahulu di Kedah dan Pulau Pinang, seramai 114 orang (83.8%) daripada 136 pengguna ketum menyatakan bahawa mereka mengambil ketum untuk menangani gejala penarikan. Sebanyak 75 orang (55.1%) pula melaporkan bahawa ketum mengurangkan gejala penarikan akibat heroin (Vicknasingam et al., 2010).

Tinjauan dalam talian terhadap 3,024 pengguna ketum di Amerika Syarikat turut merekodkan tujuan penggunaan yang serupa. Seramai 209 orang (6.9%) melaporkan bahawa sebab utama mereka mengambil ketum adalah untuk mengurangkan atau menghentikan penggunaan opioid preskripsi atau heroin; 83 orang (2.7%) menyatakan tujuan utama mereka ialah menangani gejala penarikan. Apabila respondens dibenarkan memilih beberapa sebab, seramai 416 orang (14.5%) daripada 2,867 pengguna semasa dan 43 orang (27.4%) daripada 157 bekas pengguna turut melaporkan kelegaan daripada gejala penarikan sebab penggunaan ketum (Coe et al., 2019).

Ironinya, Ketum Juga Boleh Menyebabkan Sindrom Penarikan

Tinjauan komuniti di Malaysia turut melaporkan sindrom penarikan selepas pengguna tetap berhenti mengambil ketum. Dalam kalangan 293 lelaki di Pulau Pinang, Perlis dan Kedah yang telah menggunakan ketum sekurang-kurangnya enam bulan, 65% melaporkan gejala penarikan ringan, manakala 35% melaporkan gejala penarikan sederhana hingga teruk. Sakit badan, termasuk sakit otot dan kekejangan, merupakan tanda fizikal yang paling kerap dilaporkan (76% peserta) (Singh et al., 2014).

Satu kajian terhadap 150 lelaki pengguna tetap teh ketum di Pulau Pinang menilai keresahan dan kemurungan semasa penggunaan ketum dihentikan. Keresahan berada pada tahap ringan bagi 70% peserta dan sederhana bagi 30%. Bagi kemurungan, 81% peserta menunjukkan gejala ringan dan 19% menunjukkan gejala sederhana. Tiada peserta menunjukkan gejala pada tahap teruk (Singh et al., 2018).

Tinjauan dalam talian di Amerika Syarikat turut merekodkan keresahan, mudah marah, tenaga rendah dan sukar tidur selepas penggunaan ketum dihentikan (Smith et al., 2022). Kajian lain terhadap pengguna tetap di Amerika Syarikat melaporkan keinginan kuat dan keletihan selepas dos terlepas atau penggunaan dihentikan. Dalam kajian itu, gejala penarikan lebih konsisten dikaitkan dengan kekerapan pengambilan harian berbanding jumlah bagi setiap dos (Rogers et al., 2024).

Sejauh Manakah Keberkesanan dan Keselamatan Mitraginina dalam Sindrom Penarikan Opioid?

Sebagai salah satu alkaloid utama ketum, mitraginina dikaji dalam model haiwan bagi sindrom penarikan selepas morfin dihentikan. Kajian itu menguji mitraginina yang diekstrak dan ditulenkan daripada daun ketum, secara berasingan daripada keseluruhan produk. Sepanjang empat hari rawatan, skor tingkah laku penarikan menurun. Beberapa tanda kembali selepas mitraginina dihentikan, menjadikan tempoh rawatan satu perkara penting untuk dikaji seterusnya (Hassan et al., 2020).

Keputusan ujian darah secara umum berada dalam julat rujukan. Pemeriksaan tisu turut menunjukkan perubahan pada buah pinggang dalam beberapa kumpulan haiwan, termasuk kumpulan yang menerima mitraginina. Dapatan ini membantu mengenal pasti aspek yang perlu dipantau dalam kajian keselamatan seterusnya. Kajian lanjut boleh menilai dos dan tempoh rawatan yang berbeza, serta membandingkan kesan mitraginina dengan produk ketum dan menilai potensinya pada manusia (Hassan et al., 2020).

Rajah 2 menunjukkan laporan penggunaan ketum sebagai alternatif kepada opioid serta cabaran yang berkaitan dengan penggunaannya.

Kajian di Malaysia menunjukkan sebahagian pengguna melaporkan mengambil ketum untuk menangani sindrom penarikan akibat heroin atau mengurangkan penggunaan heroin. Tinjauan di Amerika Syarikat turut merekodkan laporan penggunaan ketum bagi tujuan berkaitan penarikan dan pengurangan penggunaan opioid (Coe et al., 2019). Dalam kajian haiwan, mitraginina, salah satu alkaloid utama ketum, menurunkan skor tingkah laku penarikan selepas morfin dihentikan (Hassan et al., 2020). Secara berasingan, kajian haiwan yang menggunakan Evans blue mendapati peningkatan kebolehtelapan BBB di beberapa kawasan otak selepas morfin dihentikan (Sharma & Ali, 2006; Kohro et al., 2025). Bersama-sama, dapatan ini membuka ruang untuk mengkaji sama ada penghentian mitraginina turut mempengaruhi BBB dan fungsi kognitif seperti tumpuan atau ingatan. Ketum sendiri juga boleh menyebabkan sindrom penarikan selepas penggunaan tetap dihentikan, dan kandungan produknya berbeza-beza. Kajian seterusnya boleh membandingkan mitraginina dengan produk ketum serta menilai dos, tempoh rawatan, keselamatan dan potensinya pada manusia.

Biodata Ringkas Pengarang

Arfa Atiqah Zulkeflee

Arfa Atiqah Zulkeflee ialah pelajar Doktor Falsafah dalam bidang Farmakologi di Pusat Penyelidikan Dadah dan Ubat-ubatan, Universiti Sains Malaysia. Beliau menjalankan penyelidikan tentang kesan pengunduran mitraginin terhadap integriti rintangan darah-otak dan prestasi kognitif. Beliau merupakan pemegang Ijazah Sarjana Muda Sains Bioperubatan dengan Kepujian Kelas Pertama dari Universiti Putra Malaysia serta mempunyai pengalaman dalam bidang neurosains, sel stem, patologi dan mikrobiologi.

Dr. Juzaili Azizi

Dr. Juzaili Azizi ialah Pensyarah Kanan dan Felo Penyelidik di Pusat Penyelidikan Dadah dan Ubat-ubatan, Universiti Sains Malaysia. Beliau memiliki Ijazah Doktor Falsafah dalam bidang Farmakologi dari King’s College London. Bidang penyelidikan beliau merangkumi rintangan darah-otak, farmakologi bahan psikoaktif dan ketagihan, penghantaran ubat ke otak serta kajian neuroperlindungan. Beliau turut berpengalaman dalam penyeliaan pelajar pascasiswazah, penyelidikan praklinikal dan penerbitan saintifik.

Rujukan

Abbott, N. J., Patabendige, A. A., Dolman, D. E. M., Yusof, S. R., & Begley, D. J. (2010). Structure and function of the blood-brain barrier. Neurobiology of Disease, 37(1), 13–25. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2009.07.030

Adkins, J., Boyer, E., & McCurdy, C. (2011). Mitragyna speciosa, a psychoactive tree from Southeast Asia with opioid activity. Current Topics in Medicinal Chemistry, 11(9), 1165–1175. https://doi.org/10.2174/156802611795371305

Agensi Antidadah Kebangsaan. (2024). Maklumat Dadah 2024. Jadual 1.8, “Penyalah Guna dan Penagih Dadah serta Bahan Mengikut Kategori Dadah, 2020–2024,” hlm. 25.

Coe, M. A., Pillitteri, J. L., Sembower, M. A., Gerlach, K. K., & Henningfield, J. E. (2019). Kratom as a substitute for opioids: Results from an online survey. Drug and Alcohol Dependence, 202, 24–32. https://doi.org/10.1016/j.drugalcdep.2019.05.005

Hassan, R., Pike See, C., Sreenivasan, S., Mansor, S. M., Müller, C. P., & Hassan, Z. (2020). Mitragynine attenuates morphine withdrawal effects in rats: A comparison with methadone and buprenorphine. Frontiers in Psychiatry, 11, 411. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2020.00411

Kohro, Y., Brown, C. E., & Trang, T. (2025). Repeated naloxone-induced morphine withdrawal alters blood-brain barrier and blood-spinal cord barrier integrity in mice. Molecular Brain, 18, 59. https://doi.org/10.1186/s13041-025-01231-9

Kruegel, A. C., Gassaway, M. M., Kapoor, A., Váradi, A., Majumdar, S., Filizola, M., Javitch, J. A., & Sames, D. (2016). Synthetic and receptor signaling explorations of the Mitragyna alkaloids: Mitragynine as an atypical molecular framework for opioid receptor modulators. Journal of the American Chemical Society, 138(21), 6754–6764. https://doi.org/10.1021/jacs.6b00360

Monroe, S. C., & Radke, A. K. (2023). Opioid withdrawal: Role in addiction and neural mechanisms. Psychopharmacology, 240(7), 1417–1433. https://doi.org/10.1007/s00213-023-06370-2

Nakaphan, T., Teerachaisakul, M., Puttum, S., Sompimai, K., & Nootim, P. (2016). Traditional uses of kratom (Mitragyna speciosa Korth) among folk healers in southern Thailand. Journal of Thai Traditional & Alternative Medicine, 14(3), 274–285.

Rogers, J. M., Weiss, S. T., Epstein, D. H., Grundmann, O., Hill, K., & Smith, K. E. (2024). Kratom addiction per DSM-5 SUD criteria, and kratom physical dependence: Insights from dosing amount versus frequency. Drug and Alcohol Dependence, 260, 111329. https://doi.org/10.1016/j.drugalcdep.2024.111329

Sharma, H. S., & Ali, S. F. (2006). Alterations in blood-brain barrier function by morphine and methamphetamine. Annals of the New York Academy of Sciences, 1074, 198–224. https://doi.org/10.1196/annals.1369.020

Singh, D., Müller, C. P., & Vicknasingam, B. K. (2014). Kratom (Mitragyna speciosa) dependence, withdrawal symptoms and craving in regular users. Drug and Alcohol Dependence, 139, 132–137. https://doi.org/10.1016/j.drugalcdep.2014.03.017

Singh, D., Narayanan, S., Müller, C. P., Swogger, M. T., Abdul Rahim, A., Leong Abdullah, M. F. I., & Vicknasingam, B. K. (2018). Severity of kratom (Mitragyna speciosa Korth.) psychological withdrawal symptoms. Journal of Psychoactive Drugs, 50(5), 445–450. https://doi.org/10.1080/02791072.2018.1511879

Singh, D., Narayanan, S., Vicknasingam, B., Prozialeck, W. C., Smith, K. E., Corazza, O., Henningfield, J. E., & Grundmann, O. (2022). The Pseudoindoxyls use of kratom (Mitragyna speciosa Korth.) among people who co-use heroin and methamphetamine in Malaysia. Journal of Addiction Medicine, 16(2), 223–228. https://doi.org/10.1097/ADM.0000000000000876

Singh, D., Lowe, M., & Berthold, E. C. (2025). The use of kratom (Mitragyna speciosa) leaf among rural communities in Malaysia. Economic Botany, 79, 211–218. https://doi.org/10.1007/s12231-025-09639-z

Smith, K. E., Dunn, K. E., Rogers, J. M., Garcia-Romeu, A., Strickland, J. C., & Epstein, D. H. (2022). Assessment of kratom use disorder and withdrawal among an online convenience sample of US adults. Journal of Addiction Medicine, 16(6), 666–670. https://doi.org/10.1097/ADM.0000000000000986

Todd, D. A., Kellogg, J. J., Wallace, E. D., Khin, M., Flores-Bocanegra, L., Tanna, R. S., McIntosh, S., Raja, H. A., Graf, T. N., Hemby, S. E., Paine, M. F., Oberlies, N. H., & Cech, N. B. (2020). Chemical composition and biological effects of kratom (Mitragyna speciosa): In vitro studies with implications for efficacy and drug interactions. Scientific Reports, 10, 19158. https://doi.org/10.1038/s41598-020-76119-w

Vicknasingam, B., Narayanan, S., Goh, T. B., & Mansor, S. M. (2010). The informal use of ketum (Mitragyna speciosa) for opioid withdrawal in the northern states of Peninsular Malaysia and implications for drug substitution therapy. International Journal of Drug Policy, 21(4), 283–288. https://doi.org/10.1016/j.drugpo.2009.12.003