Rintangan Darah-Otak: Pengawal Keselamatan yang Melindungi Otak

Penulis: Dr. Juzaili Azizi¹, Dr. Siti Rafidah Yusof¹ & Arfa Atiqah Zulkeflee²

¹Pensyarah Kanan, Pusat Penyelidikan Dadah dan Ubat-ubatan, Universiti Sains Malaysia
²Pelajar Doktor Falsafah, Pusat Penyelidikan Dadah dan Ubat-ubatan, Universiti Sains Malaysia

Apabila seseorang menelan ubat, bahan aktifnya masuk ke dalam aliran darah. Namun, tidak semua ubat boleh sampai ke otak dengan mudah.

Keadaan ini berlaku kerana otak mempunyai sistem kawalan khusus yang dikenali sebagai rintangan darah-otak atau blood-brain barrier (BBB). Sistem ini bertindak seperti pengawal keselamatan yang menentukan bahan yang boleh masuk ke otak dan bahan yang perlu disekat.

BBB membantu melindungi otak daripada toksin, patogen dan perubahan mendadak dalam kandungan darah. Namun, sifatnya yang sangat selektif juga menjadi cabaran kepada pembangunan ubat untuk penyakit seperti strok, epilepsi, penyakit Alzheimer dan tumor otak

Apakah Rintangan Darah-Otak?

BBB bukanlah seperti tembok konkrit yang menghalang semua bahan daripada memasuki otak. Sebaliknya, BBB ialah sistem perlindungan yang aktif dan sentiasa berubah, terbentuk terutamanya daripada sel endotelium yang melapisi kapilari, iaitu salur darah halus dalam otak, bersama-sama dengan sel sokongan seperti astrosit dan perisit (Abbott et al., 2010; Daneman & Prat, 2015).

Sel endotelium ini bersambung dengan sangat rapat melalui struktur yang dikenali sebagai persimpangan ketat atau tight junctions. Struktur ini mengehadkan laluan antara sel dan mengurangkan kemasukan bahan yang tidak diperlukan ke dalam tisu otak (Abbott et al., 2010).

BBB juga mempunyai protein pengangkut yang berfungsi seperti pintu dan pam. Sesetengah pengangkut membenarkan bahan penting masuk, manakala pengangkut lain mengepam bahan tertentu kembali ke dalam aliran darah (Abbott et al., 2010; Daneman & Prat, 2015). Oleh itu, BBB bukan sekadar penghalang pasif. Ia memilih, mengangkut dan mengawal bahan berdasarkan keperluan otak.

Bagaimanakah BBB Melindungi Otak?

Otak memerlukan persekitaran kimia yang stabil supaya sel saraf berfungsi dengan baik. Perubahan kecil dalam keseimbangan ion, kandungan air, paras gula atau bahan kimia tertentu boleh mengganggu komunikasi antara sel saraf. BBB membantu mengekalkan kestabilan ini melalui beberapa cara.

Membenarkan bahan penting masuk

Oksigen, glukosa dan sesetengah asid amino perlu sampai ke otak. Bahan ini boleh memasuki otak melalui sistem pengangkutan khusus pada sel endotelium salur darah (Daneman & Prat, 2015).

Menyekat bahan berbahaya

Banyak molekul besar, bahan yang larut dalam air, toksin dan sesetengah mikroorganisma sukar melepasi BBB. Kawalan ini mengurangkan risiko bahan berbahaya mengganggu fungsi sel saraf (Abbott et al., 2010; Pardridge, 2005).

Namun begitu, BBB tidak menyekat semua bahan secara mutlak. Sesetengah molekul kecil yang larut dalam lemak boleh merentasinya, manakala bahan tertentu boleh diangkut keluar semula oleh protein pengangkut. Keadaan ini menjadikan BBB suatu sistem kawalan yang dinamik, bukannya penapis statik yang hanya menapis bahan secara pasif. Dengan kata lain, BBB sentiasa memilih bahan yang boleh masuk ke otak dan bahan yang perlu dihalang (Abbott et al., 2010; Daneman & Prat, 2015).

Menstabilkan persekitaran sel saraf

Astrosit dan perisit turut membantu mengekalkan fungsi salur darah serta persekitaran kimia di sekeliling sel saraf. Kesemua komponen ini bekerja sebagai satu unit yang dikenali sebagai unit neurovaskular, iaitu gabungan sel dan salur darah yang bekerjasama untuk menyokong fungsi otak (Daneman & Prat, 2015).

Struktur utama BBB, bahan yang boleh merentasi BBB atau disekat oleh BBB, serta perubahan BBB semasa keradangan atau strok diringkaskan dalam Rajah 1 (Abbott et al., 2010; Daneman & Prat, 2015; Sweeney et al., 2019).

Mengapa Ubat Sukar Merentasi BBB?

Fungsi perlindungan BBB penting untuk melindungi otak, tetapi sifatnya yang sangat selektif menjadi cabaran dalam rawatan penyakit yang melibatkan otak dan sistem saraf pusat.

Ubat yang berkesan di bahagian tubuh lain mungkin tidak dapat mencapai kepekatan yang mencukupi di dalam otak. Hal ini berlaku kerana saiz molekul, sifat kimia, kelarutan dalam lemak dan interaksi dengan protein pengangkut boleh mempengaruhi pergerakan ubat merentasi BBB (Pardridge, 2005).

Sesetengah ubat juga dipam keluar semula ke dalam darah sebelum sempat mencapai sasaran di dalam otak. Oleh itu, penyelidik perlu mereka bentuk ubat yang boleh merentasi BBB dengan berkesan tanpa menjejaskan fungsi perlindungannya.

Antara pendekatan yang sedang dikaji termasuklah penggunaan sistem penghantaran ubat khusus, molekul yang menyasarkan protein pengangkut tertentu dan zarah pembawa bersaiz kecil. Walau bagaimanapun, meningkatkan kemasukan ubat ke dalam otak secara berlebihan juga boleh membawa risiko kerana BBB melindungi otak daripada bahan berbahaya.

Perjalanan ubat dari darah ke otak dan beberapa pendekatan untuk membantu penghantarannya diringkaskan dalam Rajah 2 (Pardridge, 2005).

Apakah yang Berlaku Apabila BBB Terganggu?

BBB boleh berubah apabila otak mengalami kecederaan, keradangan, jangkitan atau gangguan aliran darah. Dalam keadaan tertentu, sambungan antara sel endotelium boleh menjadi lebih longgar dan kebolehtelapan BBB meningkat (Sweeney et al., 2019).

Apabila keadaan ini berlaku, protein darah, cecair dan sel imun mungkin memasuki tisu otak. Kesan tersebut boleh menyumbang kepada:

• Bengkak otak
• Keradangan
• Tekanan terhadap sel saraf
• Gangguan komunikasi antara sel saraf
• Kerosakan tisu dalam keadaan tertentu

Gangguan BBB dikaji dalam pelbagai penyakit seperti strok, sklerosis berbilang, meningitis, trauma otak dan penyakit neurodegeneratif. Namun, peningkatan kebolehtelapan BBB tidak semestinya bermaksud seluruh penghalang telah rosak atau kehilangan fungsi perlindungannya. Perubahan tersebut boleh berlaku hanya di kawasan tertentu, pada masa tertentu dan melibatkan laluan bahan yang berbeza (Sweeney et al., 2019).

Bagaimanakah BBB Dikaji?

Penyelidik menggunakan beberapa pendekatan untuk menilai fungsi BBB. Dalam kajian praklinikal, bahan penyurih seperti Evans blue dan sodium fluorescein boleh digunakan untuk melihat sama ada kebolehtelapan BBB berubah atau bahan tertentu terkumpul dalam tisu otak.

Dalam bidang klinikal, teknik pengimejan resonans magnet (MRI) dengan bahan kontras boleh membantu mengesan perubahan pada salur darah dan kebolehtelapan BBB dalam sesetengah keadaan (Sweeney et al., 2019).

Walau bagaimanapun, setiap kaedah mengukur aspek yang berbeza. Keputusan daripada satu bahan penyurih atau satu teknik pengimejan tidak semestinya menggambarkan keseluruhan fungsi BBB. Oleh itu, penyelidik biasanya perlu menggabungkan beberapa ukuran untuk mendapatkan gambaran yang lebih tepat.

Mengapa Penyelidikan BBB Penting?

Pemahaman tentang BBB penting untuk dua sebab utama.

Pertama, BBB membantu menjelaskan bagaimana penyakit tertentu boleh menjejaskan otak. Kedua, BBB membantu penyelidik membangunkan rawatan yang boleh mencapai sasaran di dalam otak tanpa menjejaskan keselamatan sistem saraf.

Cabaran ini sering diringkaskan sebagai satu dilema. BBB perlu kekal cukup kuat untuk melindungi otak, tetapi cukup fleksibel untuk membenarkan ubat yang diperlukan melaluinya.

Penyelidikan masa depan perlu menilai BBB dengan lebih terperinci mengikut kawasan otak, jenis penyakit, tempoh gangguan dan ciri bahan yang digunakan. Pendekatan ini dapat mengurangkan risiko membuat kesimpulan bahawa semua perubahan BBB adalah sama.

Rintangan darah-otak ialah sistem perlindungan biologi yang mengawal hubungan antara darah dan otak. Ia membenarkan bahan penting seperti oksigen dan glukosa masuk, sambil mengehadkan kemasukan toksin, patogen dan bahan yang boleh mengganggu fungsi sel saraf.

Pada masa yang sama, BBB menjadi cabaran besar dalam rawatan penyakit yang melibatkan otak dan sistem saraf pusat kerana banyak ubat sukar merentasinya. Apabila BBB terganggu akibat kecederaan, keradangan atau penyakit, perubahan tersebut pula boleh menyumbang kepada bengkak dan kerosakan tisu.

Ringkasnya, BBB bukan sekadar penghalang. Ia juga merupakan pengawal keselamatan yang sentiasa menyesuaikan diri untuk melindungi otak. Memahami cara sistem ini berfungsi merupakan langkah penting untuk memahami gangguan sistem saraf dan membangunkan rawatan yang lebih berkesan.

Biodata Ringkas Pengarang

Dr. Juzaili Azizi ialah Pensyarah Kanan dan Felo Penyelidik di Pusat Penyelidikan Dadah dan Ubat-ubatan, Universiti Sains Malaysia. Beliau memiliki Ijazah Doktor Falsafah dalam bidang Farmakologi dari King’s College London. Bidang penyelidikan beliau merangkumi rintangan darah-otak, farmakologi bahan psikoaktif dan ketagihan, penghantaran ubat ke otak serta kajian neuroperlindungan. Beliau turut berpengalaman dalam penyeliaan pelajar pascasiswazah, penyelidikan praklinikal dan penerbitan saintifik.

Dr. Siti Rafidah Yusof ialah Pensyarah Kanan di Pusat Penyelidikan Dadah dan Ubat-ubatan, Universiti Sains Malaysia. Beliau memiliki Ijazah Doktor Falsafah dalam bidang Neurosains dari King’s College London serta Ijazah Sarjana dan Ijazah Sarjana Muda dengan Kepujian dalam bidang Bioteknologi dari Universiti Sains Malaysia. Penyelidikan beliau memfokuskan struktur dan fungsi rintangan darah-otak, pembangunan model BBB berasaskan sel, kebolehtelapan bahan terapeutik serta perubahan BBB dalam keadaan patologi. Beliau turut menjalankan kajian tentang pergerakan alkaloid ketum dan mitraginin merentasi BBB, penghantaran ubat ke otak serta pembangunan model halangan biologi untuk kajian farmakologi dan sistem saraf pusat. Beliau ialah ahli International Brain Barriers Society dan ahli seumur hidup Malaysian Society of Neurosciences.

Arfa Atiqah Zulkeflee ialah pelajar Doktor Falsafah dalam bidang Farmakologi di Pusat Penyelidikan Dadah dan Ubat-ubatan, Universiti Sains Malaysia. Beliau menjalankan penyelidikan tentang kesan pengunduran mitraginin terhadap integriti rintangan darah-otak dan prestasi kognitif. Beliau merupakan pemegang Ijazah Sarjana Muda Sains Bioperubatan dengan Kepujian Kelas Pertama dari Universiti Putra Malaysia serta mempunyai pengalaman dalam bidang neurosains, sel stem, patologi dan mikrobiologi.

Rujukan

Abbott, N., Patabendige, A., Dolman, D., Yusof, S. R., & Begley, D. (2010). Structure and function of the blood-brain barrier. Neurobiology of Disease, 37 1, 13-25. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2009.07.030

Daneman, R., & Prat, A. (2015). The blood-brain barrier. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 7 1, a020412. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a020412

Pardridge, W. (2005). The blood-brain barrier: Bottleneck in brain drug development. In NeuroRx (Vol. 2, pp. 3-14). https://doi.org/10.1602/neurorx.2.1.3

Sweeney, M. D., Zhao, Z., Montagne, A., Nelson, A. R., & Zlokovic, B. (2019). Blood-Brain Barrier: From Physiology to Disease and Back. Physiological Reviews, 99 1, 21-78. https://doi.org/10.1152/physrev.00050.2017