Peningkatan kes bakteria pemakan daging (fleshing-eating bacteria) di Jepun: Punca dan Penyebaran

Penulis: Su Datt Lam¹, Sylvia Chieng² dan Hui-min Neoh³

¹Jabatan Fizik Gunaan, Fakulti Sains dan Teknologi, Universiti Kebangsaan Malaysia
²Jabatan Sains Biologi dan Bioteknologi, Fakulti Sains dan Teknologi, Universiti Kebangsaan Malaysia
³Institut Biologi Molekul Perubatan UKM, Universiti Kebangsaan Malaysia

Peningkatan kes jangkitan bakteria pemakan daging di Jepun, yang menyebabkan Sindrom Kejutan Toksik Streptokokal (STSS), telah menimbulkan kebimbangan di kalangan orang ramai dan profesional dalam bidang perubatan. Menurut data dari Institut Alergi dan Penyakit Berjangkit Nasional (NIAID) Jepun, jumlah kes sehingga bulan Jun tahun 2024 telah mencapai 1,019, melebihi jumlah keseluruhan 941 kes sepanjang tahun lepas [https://api.bharian.com.my/dunia/asia/2024/06/1260240/kes-jangkitan-bakteria-pemakan-daging-melonjak-di-jepun]. Lonjakan kes ini menimbulkan persoalan mengenai punca-punca peningkatan dan bahaya strain bakteria ini.

STSS adalah jangkitan streptokokus invasif teruk yang biasanya disebabkan oleh Streptokokus Kumpulan A (GAS) atau Streptococcus pyogenes (Rujuk Rajah 1 dan 2). GAS biasanya menyebabkan gejala seperti selsema dan sakit tekak. Namun, jika jangkitan menjadi serius dan berkembang menjadi STSS, pesakit boleh mengalami necrotizing fasciitis, kegagalan ginjal akut, sindrom gangguan pernafasan akut dan kegagalan pelbagai organ dalam beberapa jam selepas bermulanya penyakit, yang boleh membawa kepada kematian. Menurut Pusat Kawalan dan Pencegahan Penyakit, Amerika Syarikat (CDC), kadar kematian akibat STSS adalah dianggarkan sekitar 30-70%.

Istilah “bakteria pemakan daging” merujuk kepada kemampuan bakteria GAS untuk memusnahkan kulit, lemak, dan tisu otot. Ini terjadi melalui perembesan enzim dan eksotoksin. SpeF adalah enzim DNAase yang menguraikan DNA hos, manakala SpeB adalah protease sisteina yang menguraikan protein serum hos seperti matriks ekstrasel manusia, imunoglobulin, komponen pelengkap, dan juga protein permukaan dan rembesan GAS [10.1016/S0929-6646(08)60112-6].

Eksotoksin seperti SpeA dan SpeC bertindak sebagai superantigen yang merangsang sistem imun secara bukan konvensional. Biasanya, sel pemprosesan antigen (APC) akan memproses antigen dan mempersembahkannya kepada kompleks histokompatibiliti utama kelas II (MHC II). Kompleks ini kemudian mengikat kepada reseptor sel T (TCR) dan mengakibatkan pengaktifan sel T yang khusus terhadap antigen tersebut. Sel T ini kemudiannya akan berproliferasi dan membeza untuk melawan jangkitan.

Namun, superantigen eksotoksin berupaya untuk mengikat MHC II dan TCR di luar tapak pengikatan antigen dengan keafinan yang tinggi, lantas mengaktifkan sel T secara tidak spesifik [https://doi.org/10.1097/GOX.0000000000002499]. Pengaktifan poliklonal serentak ini mengakibatkan pengaktifan faktor nuklear kappa B yang signifikan, yang memainkan peranan utama dalam tindak balas keradangan [10.1016/S1473-3099(09)70066-0]. Ini menyebabkan perembesan sitokin secara besar-besaran yang menyumbang kepada simptom-simptom klinikal STSS seperti kerosakan tisu lembut, kegagalan pernafasan, kegagalan organ-organ seperti hati, buah pinggang dan pelbagai organ lain. Rujuk Rajah 3 untuk mekanisme sistem imun yang berlaku secara terperinci.

Bakteria GAS adalah sangat berjangkit. Walaupun tidak kelihatan sakit atau mempunyai gejala, individu yang terjangkit masih boleh menyebarkan bakteria ini kepada orang lain. Secara amnya, bakteria ini disebarkan melalui pendedahan langsung kepada titisan respirasi daripada hidung dan tekak orang yang dijangkiti atau melalui sentuhan luka pada tangan dan kaki. Jangkitan oleh bakteria GAS biasanya menyebabkan gejala-gejala yang ringan seperti impetigo, demam scarlet dan sakit tekak. Walau bagaimanapun, risiko untuk mendapat jangkitan GAS yang serius adalah lebih tinggi bagi golongan yang berusia lebih daripada 65 tahun, individu dengan luka terbuka, seperti mereka yang baru menjalani pembedahan atau mengalami jangkitan virus yang menyebabkan luka, seperti varicella yang mengakibatkan cacar air dan kayap. Selain itu, orang yang menghidapi diabetes atau mempunyai masalah ketagihan alkohol juga berisiko tinggi.

Kematian akibat STSS meningkat dengan usia dan jauh lebih rendah dalam kalangan kanak-kanak berbanding orang dewasa [https://doi.org/10.1177/00333549211013460]. Penting untuk diingatkan bahawa STSS adalah keadaan yang jarang berlaku. Pada 2019-2022, kadar insidens STSS bagi setiap 100,000 orang di Jepun adalah sekitar 0.14-0.33%  [https://doi.org/10.1016/j.ijid.2024.01.021].

Profesor Ken Kikuchi, seorang pakar dalam penyakit berjangkit dari Universiti Perubatan Wanita Tokyo berpendapat bahawa lonjakan kes STSS berkait rapat dengan penurunan sekatan Covid-19 pada Mei 2023, di mana Jepun menurunkan status COVID-19 kepada status sama seperti selsema musiman [https://www.theguardian.com/world/2024/mar/15/japan-streptococcal-infections-rise-details]. Perubahan ini menamatkan keperluan untuk pengasingan dan hospitalisasi, lantas menyebabkan pengurangan kewaspadaan awam. Tambahan pula, Professor Kikuchi percaya bahawa lebih daripada 50% penduduk Jepun telah dijangkiti oleh SARS-CoV-2, yang mungkin mengubah kerentanan mereka terhadap patogen lain seperti GAS.

Sesetengah pakar berpendapat bahawa perubahan dalam strain bakteria GAS mungkin menjadikannya lebih virulen dan menyumbang kepada peningkatan kes STSS. Selain daripada eksotoksin, protein M juga dikaitkan dengan faktor kevirulenan GAS. Protein M adalah protein permukaan GAS yang dikodkan oleh gen emm. Terdapat lebih daripada 200 jenis jujukan gen protein M, yang dikenali sebagai genotip emm. Genotip emm digunakan dalam penjenisan epidemiologi untuk mengesan penyebaran strain yang berbeza. Genotip emm boleh dikelaskan kepada lima corak utama: emmA–E [10.1093/infdis/173.4.896].

Strain dari corak emm A–C biasanya dijumpai di tekak pesakit faringitis, manakala strain dari corak emm D kebanyakannya dipencilkan daripada kulit pesakit dengan lesi impetigo [10.1128/JB.186.13.4285-4294.2004]. Corak emm ini berfungsi sebagai penanda bagi tapak tisu pilihan jangkitan dalam sesetengah keadaan. Walau bagaimanapun, strain dengan corak emm E kelihatan tidak mempunyai keutamaan untuk tapak tisu tertentu  [10.1128/JB.186.13.4285-4294.2004].

Dari tahun 2013 hingga 2018, genotip emm yang dominan bagi STSS di Jepun adalah emm1 (39.3%), diikuti oleh emm89 (23.3%), emm12 (6.6%), dan emm3 (5.6%) [https://doi.org/10.1016/j.ijmm.2021.151496]. Keempat-empat genotip ini menyumbang lebih daripada 70% daripada strain STSS dalam tempoh tersebut.

Walau bagaimanapun, dengan permulaan pandemik COVID-19, epidemiologi penyakit STSS berubah. Dari tahun 2019 hingga 2022, genotip emm yang dominan bagi STSS di Jepun adalah emm1 (23.4%), diikuti oleh emm89 (20.3%), emm81 (18.4%), dan emm49 (8.4%) [https://doi.org/10.1016/j.ijid.2024.01.021]. Walaupun genotip emm1 kekal sebagai jenis yang dominan, penurunan emm1 telah diperhatikan selepas tahun 2020. Sebaliknya, emm89 mengekalkan bahagian yang stabil sepanjang tahun-tahun ini. Perlu diperhatikan, semasa pandemik COVID-19, terdapat peningkatan dalam bahagian jenis emm81 dan emm49 berbanding tempoh sebelum ini.

Tapak tisu pilihan untuk strain jenis emm1, yang termasuk dalam corak emm A–C, adalah tekak; manakala tapak tisu pilihan untuk strain jenis emm89, yang termasuk dalam corak emm E, tidak jelas. Selain itu, tapak tisu pilihan untuk strain jenis emm81, yang termasuk dalam corak emm D, adalah kulit. Dilaporkan bahawa 63% penduduk Jepun memakai topeng muka ketika berada di tempat awam semasa pandemik COVID-19 [10.1371/journal.pone.0237691]. Salah satu sebab penurunan dalam peratusan strain emm1 mungkin disebabkan oleh penggunaan topeng muka yang mengurangkan penyebaran bakteria GAS.

Peningkatan kes STSS di Jepun boleh juga dikaitkan dengan strain baru M1_UK yang sangat mudah tersebar dan telah meningkat di seluruh dunia selepas pandemik COVID-19 [https://doi.org/10.1038/s41467-024-47929-7 ;  https://doi.org/10.3201/eid2910.230675; 10.2807/1560-7917.ES.2023.28.26.2300291]. Pada Januari-Mac 2024, lebih daripada 43 kes jangkitan STSS yang berlaku di Jepun kerana GAS strain M1_UK [NIAID]. Strain M1_UK ini berevolusi daripada GAS genotip emm1, dengan transkripsi RNA speA (eksotoksin superantigen) meningkat sebanyak lima kali ganda berbanding dengan strain M1 lain [10.1099/mgen.0.000994; https://doi.org/10.1016/s1473-3099(19)30446-3].

Selain speA, lima gen dalam operon yang mengandungi dehidrogenase gliserol juga telah dieskpreskan dengan lebih tinggi dalam strain M1_UK (gldA, mipB/talC, pflD, serta komponen sistem pindah fosfor IIC dan IIB)[10.1099/mgen.0.000994]. GldA (gliserol dehidrogenase) dapat mengubah gliserol kepada dihidroksiaseton (DHA) dalam keadaan rendah atau tiada oksigen. Terdapat juga cadangan bahawa GldA boleh memacu tindak balas terbalik, mengubah DHA kembali kepada gliserol. Peranan berganda ini penting kerana ketiadaan aktiviti GldA boleh menyebabkan penumpukan DHA, yang boleh menjadi toksik apabila diubah kepada metilglioksal [https://doi.org/10.1111/j.1574-6968.2007.01032.x].

Peningkatan pengekspresan sistem pindah fosfor IIC dan IIB mungkin dapat mengekalkan penindasan katabolisme karbon pusat bagi banyak sistem kevirulenan GAS [https://doi.org/10.1111/mmi.13573]. Bakteria M1_UK dibezakan daripada strain yang terdahulu dari jenis yang sama dengan 27 perbezaan genetik tertentu, yang dikenali sebagai polimorfisme nukleotida tunggal [10.1099/mgen.0.000994].

Pengesanan awal STSS sangat penting untuk rawatan yang berkesan. Demam panas disertai dengan kecelaruan atau kemerahan yang merebak dengan cepat di sekitar luka adalah tanda amaran STSS. Biasanya, diagnosis melibatkan penilaian klinikal, ujian darah, dan kultur untuk mengesahkan kehadiran GAS. Rawatan biasanya termasuk antibiotik berdos tinggi secara intravena. Antibiotik penisilin sering digunakan kerana GAS jarang mengalami kerintangan terhadapnya [https://doi.org/10.3389/fcimb.2023.1117160]. Namun, terdapat laporan tentang kerintangan terhadap makrolida, antibiotik alternatif bagi pesakit yang sensitif terhadap penisilin [https://doi.org/10.1586/14787210.2015.1023292]. Kerintangan terhadap clindamycin, antibiotik yang turut disarankan oleh CDC untuk STSS, kini menghadapi masalah kerintangan yang semakin merebak [https://doi.org/10.1016/S1473-3099(21)00456-4].

Pemantauan genom memainkan peranan penting dalam mengawal penyebaran STSS. Pemantauan berterusan membantu mengesan kemunculan strain bakteria baru dan keberkesanan rawatan semasa terutamanya kerintangan antibiotik. Penyelidikan berterusan adalah penting untuk membangunkan strategi baru bagi pencegahan dan rawatan, memastikan sistem kesihatan awam tetap bersedia untuk menangani jangkitan ini.

1. Fasa pertama digerakkan oleh superantigen seperti SpeA, SpeJ dan SpeC yang berinteraksi dengan reseptor sel T MAIT (TCR) secara tidak bergantung kepada MR1. Pengaktifan TCR sel T MAIT mengakibatkan pelepasan cepat kuantiti TNF yang banyak, dan tahap rendah IFNγ.
2. Pada fasa kedua, interleukin-18 (IL-18) dan IL-12, yang dilepaskan oleh sel imun dan epitelial, mengikat kepada reseptor kognitif mereka pada permukaan sel T MAIT. Pengaktifan reseptor IL-12 dan IL-18 pada permukaan sel T MAIT menghasilkan tindak balas sitokin yang didominasi oleh IFNγ.
3. Sel T MAIT dari pesakit dengan sindrom kejutan toksik seperti streptokokus (STSS), demam rematik akut (ARF), dan faringitis sangat aktif, menunjukkan ekspresi yang lebih tinggi untuk CD25, CD69 dan penanda aktivasi lain berbanding dengan individu yang sihat, yang berkaitan dengan penghasilan yang lebih tinggi INFγ, TNF dan IL-2. Peningkatan penghasilan INFγ, TNF dan IL-2 menyumbang secara langsung kepada imunopatologi semasa faringitis streptokokus, dan episod ARF.
4. Sitokin pro-inflamasi yang berasal dari sel T MAIT juga memberikan isyarat stimulasi kepada sel imun asal untuk meningkatkan penghasilan sitokin inflamasi lain. Pelepasan IL-1β dan lymphotoxin-α (LTα; sebelumnya dikenali sebagai TNFβ) oleh sel imun asal dan INFγ, TNF dan IL-2 oleh sel T MAIT menyumbang kepada badai sitokin yang mendasari imunopatologi yang berkaitan dengan STSS. Tindak balas sitokin yang tidak normal menyumbang kepada morbiditi dan mortaliti semasa STSS.

(sumber:https://doi.org/10.1038/s41579-023-00865-7)